Защо близо 80% от пациентите с автоимунни заболявания са жени?

Автоимунните заболявания представляват хетерогенна група заболявания, при които имунната система загубва способността си да разпознава собствените тъкани като „свои“ и развива имунен отговор срещу тях. Към тази група спадат над 80 добре описани заболявания, сред които системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, множествена склероза, автоимунни тиреоидни заболявания, цьолиакия и синдром на Сьогрен.

Една от ключовите особености на автоимунните заболявания е тяхното неравномерно разпределение между половете. Приблизително 78% от всички пациенти с автоимунни заболявания са жени, а тези заболявания вече се нареждат сред водещите причини за смърт при жени под 65-годишна възраст в световен мащаб.

Дълги години причините за тази изразена полова разлика оставаха неизвестни. Съвременните изследвания обаче показват, че тя вероятно е резултат от сложното взаимодействие между половите хормони, X-хромозомата, генетичната регулация, чревния микробиом и еволюционните адаптации, свързани с бременността.

Автоимунните заболявания имат общи биологични механизми

До края на XX век отделните автоимунни заболявания се разглеждат като независими клинични единици с различен произход. През 90-те години на миналия век става ясно, че голяма част от тях споделят общи имунологични механизми.

Установява се, че множество автоимунни заболявания включват нарушения във функцията на CD4+ Т-лимфоцитите, промени в продукцията на автоантитела и нарушения в механизмите на имунологичната толерантност – процесът, чрез който организмът се научава да разпознава собствените си структури като безопасни.

Това поставя основата на ново разбиране – независимо от засегнатия орган, различните автоимунни заболявания могат да произлизат от сходни нарушения в регулацията на имунния отговор.

Половите хормони оказват пряко влияние върху имунната система

Една от най-добре проучените причини за половите различия е действието на половите хормони върху имунната система.

Интересно е, че редица автоимунни заболявания стартират или променят клиничното си протичане именно в периоди, характеризиращи се със значителни хормонални промени – пубертет, бременност и менопауза.

Например, системният лупус еритематозус и множествената склероза често се проявяват през репродуктивната възраст, а ревматоидният артрит възниква по-често след менопаузата. По време на бременност симптомите на ревматоидния артрит, множествената склероза и болестта на Грейвс често отслабват, докато при лупуса нерядко се наблюдава обостряне.

Тези клинични наблюдения насочват вниманието към ролята на естрогените, прогестерона и тестостерона.

Естрогенът стимулира имунната активност

Естрогените регулират експресията на множество гени, участващи в имунния отговор. Те стимулират продукцията на интерферон-гама – цитокин с ключова роля в противоинфекциозния имунитет, който обаче може едновременно да засили и автоимунните процеси.

Освен това естрогените активират В-лимфоцитите – клетките, които произвеждат антитела. При определени условия тези антитела могат да се превърнат в автоантитела и да атакуват собствените тъкани на организма.

Някои епидемиологични проучвания показват и повишен риск от развитие на лупус при жени, използващи комбинирани орални контрацептиви или хормонозаместителна терапия, съдържащи естрогени.

Прогестеронът променя типа на имунния отговор

По време на бременността нивата на прогестерона значително се повишават. Този хормон въздейства върху множество имунни клетки чрез специфични рецептори и насочва имунния отговор към т.нар. Th2 профил, който стимулира продукцията на антитела и ограничава клетъчния имунитет.

Тази промяна вероятно обяснява защо заболявания като ревматоидния артрит и множествената склероза, при които преобладава Th1-типът имунен отговор, често се подобряват по време на бременност.

След раждането обаче настъпва рязък спад на половите хормони, което може да бъде причина за честите рецидиви, особено при пациентките с множествена склероза.

Тестостеронът има имуносупресивен ефект

За разлика от естрогените, тестостеронът потиска имунната активност. Той намалява функцията на неутрофилите, NK-клетките, макрофагите и други компоненти на вродения имунитет.

Това вероятно е една от причините мъжете да развиват автоимунни заболявания значително по-рядко. Наблюденията показват, че мъже с ниски нива на тестостерон, включително при хипогонадизъм, имат повишен риск от развитие на лупус и ревматоиден артрит.

Генът AIRE – ключов регулатор на имунологичната толерантност

Особено значение има генът AIRE (от анг. Autoimmune Regulator, автоимунен регулатор). Той се експресира в клетки на тимуса и кодира белтък, който играе ключова роля в изграждането на централната имунологична толерантност.

Белтъкът AIRE осигурява представянето на множество собствени антигени на развиващите се Т-лимфоцити. Така имунната система „се обучава“ да разпознава собствените тъкани като безопасни, а Т-клетките, които реагират срещу тях, се елиминират още преди да напуснат тимуса.

При липса на AIRE или при мутации в гена този механизъм се нарушава. Част от автоагресивните Т-лимфоцити избягват естествената селекция, навлизат в периферното кръвообращение и могат да допринесат за развитието на автоимунни заболявания.

Данни от експериментални проучвания показват, че половите хормони могат да повлияят експресията на AIRE. При животински модели естрогенът и прогестеронът намаляват експресията му, докато тестостеронът я повишава. Наблюденията при хора показват, че след пубертета жените обикновено експресират по-ниски количества AIRE в сравнение с мъжете, което може да бъде един от механизмите, допринасящи за по-високия риск от автоимунни заболявания.

Ролята на X-хромозомата

Освен половите хормони, важна роля за развитието на автоимунните заболявания има и X-хромозомата. Жените притежават две X-хромозоми, докато при мъжете половите хромозоми са X и Y.

Дълго време се смяташе, че още в ранното ембрионално развитие едната X-хромозома при жените се инактивира напълно, така че да не се експресират повече X-свързани гени в сравнение с мъжете. Днес е известно, че този процес не е абсолютен.

Проучвания показват, че най-малко 15% от гените върху инактивираната X-хромозома остават активни, което води до повишена експресия на определени белтъци, участващи в имунния отговор.

Особено значение имат гените TLR7 и TASL, които стимулират продукцията на интерферони и могат да засилят възпалителния имунен отговор. При жени със системен лупус еритематозус по-високата активност на тези гени се свързва с по-тежко протичане на заболяването.

Допълнителни доказателства за ролята на X-хромозомата идват от редки хромозомни синдроми. Мъжете със синдром на Клайнфелтер (47,XXY) имат приблизително 14 пъти по-висок риск от развитие на системен лупус еритематозус в сравнение с останалите мъже. При жените с тризомия X (47,XXX) рискът от развитие на системен лупус еритематозус е приблизително 2,5 пъти, а за синдром на Сьогрен – 2,9 пъти по-висок в сравнение с жените с нормален хромозомен набор.

Чревният микробиом също участва в развитието на автоимунитета

Генетичната предразположеност сама по себе си не може да обясни развитието на автоимунните заболявания. Дори при еднояйчни близнаци, които имат практически идентичен геном, често само единият развива автоимунно заболяване. Това насочва вниманието към факторите на околната среда, сред които се обсъждат микробни инфекции, тютюнопушене, хранене, хроничен стрес, ендокринни нарушители и чревният микробиом.

Особено интересни данни идват от експериментални модели при животни. При лабораторни мишки, генетично предразположени към развитие на захарен диабет тип 1 (т.нар. NOD мишки), учените установяват, че половите различия в честотата на заболяването изчезват, когато животните се отглеждат в среда, свободна от микроорганизми. Когато чревната микробиота от възрастни мъжки NOD мишки се прехвърля на млади женски, женските животни не развиват заболяването.

Изследователите установяват, че този защитен ефект е свързан с повишаване на нивата на тестостерона. Когато обаче сигнализирането чрез тестостерон бъде блокирано, защитният ефект на микробиома изчезва. Това предполага наличие на сложна двупосочна връзка между чревния микробиом и половите хормони.

Все още не е изяснено по какъв механизъм микробиомът и половите хормони взаимно влияят върху своята активност, но натрупаните данни показват, че тази взаимовръзка може да има съществено значение за риска от развитие на автоимунни заболявания.

Възможно ли е автоимунитетът да е еволюционна цена на репродукцията?

Една от най-интересните съвременни хипотези разглежда повишената честота на автоимунните заболявания при жените като възможен страничен ефект от еволюционните адаптации, необходими за успешното протичане на бременността.

По време на гестацията майчиният организъм трябва едновременно да запази ефективната си защита срещу инфекции и да развие имунологична толерантност към плода и плацентата, които съдържат генетичен материал с бащин произход. Това изисква изключително прецизно и динамично регулиране на имунната система през различните етапи на бременността.

Според т.нар. хипотеза за компенсацията на бременността (pregnancy compensation hypothesis) именно тези еволюционни адаптации, които осигуряват успешна имплантация, развитие на плацентата и износване на бебето, могат да увеличат предразположението към прекомерна имунна активация и автоимунни заболявания.

Авторите на хипотезата предполагат още, че в миналото жените са прекарвали значително по-голяма част от репродуктивния си живот в бременност. Тъй като през този период имунната система е физиологично потисната в определени етапи, днес по-кратката обща продължителност на бременностите би могла да бъде един от факторите, допринасящи за увеличаващата се честота на автоимунните заболявания при жените.

Накъде са насочени бъдещите изследвания?

Съвременната наука постепенно разкрива, че повишеният риск от автоимунни заболявания при жените не се дължи на една единствена причина. По-скоро той е резултат от сложно взаимодействие между половите хормони, X-хромозомата, механизмите на имунологичната толерантност, чревния микробиом и еволюционните адаптации, свързани с репродукцията.

По-доброто разбиране на тези механизми открива възможности за разработването на нови подходи за профилактика и ранна интервенция при хора с повишен риск. Сред най-перспективните направления са терапии, насочени към модулиране на чревния микробиом, както и стратегии за повлияване на сигналните пътища, свързани с половите хормони.

Тези изследвания могат не само да подобрят превенцията и лечението на автоимунните заболявания, но и да разширят познанията ни за половите различия в имунния отговор към инфекции, ваксини и злокачествени заболявания.

Тази статия не е медицински съвет.

Източник: Scientific American, 2021. Why Nearly 80 Percent of Autoimmune Sufferers Are Female